Die 28-jährige Jane aus Boise in Idaho, Mutter zweier Jungen, leidet an einer dissoziativen Identitätsstörung (DIS). Ihre neun unterschiedlichen Persönlichkeiten, im Alter von sechs bis 28 Jahren, können jederzeit die Kontrolle übernehmen.
"Wir sind Jane" begleitet die junge Frau in ihrem Leben und bei ihrer Suche nach dem Auslöser der Krankheit, die vor drei Jahren diagnostiziert wurde. Mit Hilfe einer Therapie will sie lernen, sich mit ihren unterschiedlichen Persönlichkeiten zu arrangieren und so ein normales Leben zu führen.
Im Verlauf der Serie erfährt sie von Missbrauch in der Jugend und stellt die Beziehung zu ihrer Familie in Frage. Als Janes Mutter versucht, den Kontakt zur Tochter wieder aufzunehmen, stürzt es Jane in eine schwere Krise. Denn während ihre jüngeren Teilidentitäten ihre Mutter vermissen, sind die älteren nicht bereit, ihr wegen der schwierigen Vergangenheit zu vergeben. Letztendlich muss Jane entscheiden, was das Beste für alle ist.